听得多了就能说的清楚免疫性细胞全经过,遗精

2019-08-05 作者:产品中心   |   浏览(50)

获得性免疫缺陷综合征,也就是我们口中常说的艾滋病,源于一种逆转录病毒(人类免疫缺陷病毒,humanimmunodeficiencyvirus,HIV)的感染,该病毒可以破坏人类免疫系统,使免疫大军“敌我不分”,进而使许多细菌病毒趁虚而入,引发多种临床症状。迄今为止,艾滋病都无法被人类治愈。

艾滋病是人体感染了人类免疫缺陷病毒(HIV),又称艾滋病病毒所导致的传染病。值得一提的是,HIV本身并不会引发任何疾病,而是当免疫系统被HIV破坏后,人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致死亡!通俗地讲,艾滋病就是人体的免疫系统被艾滋病病毒破坏,使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力,从而发生多种感染或肿瘤,最后导致死亡的一种严重传染病。这种病毒终生传染,破坏人的免疫系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力。当艾滋病病毒感染者的免疫功能受到病毒的严重破坏、以至不能维持最低的抗病能力时,感染者便发展为艾滋病病人。随着人体免疫力的降低,人会越来越频繁地感染上各种致病微生物,而且感染的程度也会变得越来越严重,最终会因各种复合感染而导致死亡。艾滋病主要通过血液、不正当的性行为、吸毒和母婴遗传四种途径传播。

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【病原学】

众所周知,艾滋病毒是通过交换体液来传播的,特别是精液和血液。可能的情况有:共用针筒传播、受病毒感染的母亲传播给婴儿,其中最常见的方式就是通过性交传播。但 HIV 究竟是如何在性交过程中登堂入室,通过层层阻碍,穿过性伴侣的上皮细胞最终在对方的免疫细胞中安营扎寨,至今仍旧是个未解之谜。

一、 HIV感染对CD4T淋巴细胞的影响

而今,来自法国巴黎第五大学的 Morgane Bomsel 团队于 Cell 子刊发表研究,首次证实了 HIV 病毒在体外尿道黏膜模型中感染免疫系统细胞的过程。该团队通过使用实时成像技术,首次用 8 段视频记录下了被 HIV 感染的 T 细胞如何感染其他免疫细胞的全过程,这一过程的发现很可能将帮助打开艾滋病预防及疫苗研制的新思路,研究的具体内容发表在 Cell Reports 杂志上。

HIV病毒为逆转录病毒,所以遗传信息存在于两个相同的RNA单链模板中。该病毒能结合人类具有CD4 受体的细胞,特别是和 CD4T辅助淋巴细胞相结合,还能与神经细胞表面的半乳糖神经酰胺结合,逆转录酶可将病毒RNA逆转录为DNA,然后DNA再与人类基因相整合。病毒DNA序列被感染细胞及其子代细胞终身携带。

“之前我们只是宏观地了解 HIV 可以感染组织,而现今整个过程都已经清晰明了,呈现在眼前动态的过程和我们之前想象的大不相同,让我们十分惊讶,”Bomsel 评价到。

HIV进入人体后能选择性地侵犯有CD4受体的淋巴细胞,以CD4T淋巴细胞为主。当HIV的包膜蛋白gp120与CD4T淋巴细胞表面的CD4受体结合后,在gp41透膜蛋白的协助下,HIV的膜与细胞膜相融合,病毒进入细胞内。当病毒进入细胞内后迅速脱去外壳,为进一步复制作好准备。最近研究表明,HIV进入细胞内除CD4受体外,还需要细胞表面的蛋白酶同gp120的V3环发生相互作用才能完成。

HIV 与艾滋病

HIV病毒在宿主细胞复制开始,首先二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA,再以DNA为模板,在DNA多聚酶的作用下复制DNA,这些DNA部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起,成为前病毒,使感染进入潜伏期,经过2-10年的潜伏性感染阶段,当受染细胞被激活,前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNA,RNA再翻译成蛋白质。经过装配后形成大量的新病毒颗粒,这些病毒颗粒释放出来后,继续攻击其他CD4T淋巴细胞。大量的CD4 T淋巴细胞被HIV攻击后,细胞功能被损害和大量破坏是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。

HIV 是一种潜伏期极长的 RNA 病毒,直径约 120 纳米,呈 20 面体。病毒表面嵌有蛋白 gp120 与 gp41,主要对人类免疫细胞进行攻击,在感染后会整合入宿主细胞的基因组中,因而目前的抗病毒治疗并不能将病毒根除。

HIV感染CD4 T淋巴细胞后,首先引起细胞功能的障碍。表现有对可溶性抗原如破伤风毒素的识别和反应存在缺陷,虽然对有丝分裂原植物血凝素(PHA)的反应仍然正常。细胞因子产生减少,IL-2R表达减少和对B淋巴细胞提供辅助能力降低等。当HIV病毒在宿主细胞内大量繁殖,导致细胞的溶解和破裂。HIV在细胞内复制后,以芽生方式释出时可引起细胞膜的损伤。由于HIV可抑制细胞膜磷脂的合成从而影响细胞膜的功能,导致细胞病变。HIV还可以感染骨髓干细胞导致CD4 T淋巴细胞减少。

HIV 可以感染多种细胞,包括 CD4 辅助 T 细胞与巨噬细胞等在表面表达 CD4 分子的细胞。细胞表面 CD4 分子是 HIV 受体,透过 HIV 囊膜蛋白 gp120 与细胞膜上 CD4 结合后由 gp41 介导使病毒穿入易感细胞内,造成细胞破坏。其中又以靶向 CD4 T 细胞的结果最为严重,当 CD4 T 细胞数量低于 200 时,人类细胞免疫就几乎完全失去功能,HIV 感染由此升级为艾滋病。

当受HIV感染的CD4 T淋巴细胞表面存在的gp120发生表达后,它可以与未感染的CD4 T淋巴细胞CD4分子结合,形成融合细胞,从而改变细胞膜的通透性,引起细胞的溶解和破坏。游离的gp120也可以与未感染的CD4 T淋巴细胞结合,作为抗体介导依赖性细胞毒作用的抗原,使CD4 T淋巴细胞成为靶细胞,受K细胞攻击而损伤。gp41透膜蛋白,能抑制有丝分裂原和抗原刺激淋巴细胞的增殖反应,从而使CD4 T淋巴细胞减少。HIV感染后一般首先出现CD4T淋巴细胞轻度至中度降低,该细胞总数可持续数年不变,反应病毒为免疫应答所抑制。历经一段时间后, CD4 T细胞逐渐进行性下降,表明病毒逐渐逃脱了免疫应答的控制。当CD4 T淋巴细胞一旦下降至0.2X109/L(200细胞/μl)或更低时,则就可出现机会性感染。

以上这些解释了 HIV 如何在个体内“开疆拓土”、作威作福,那么 HIV 在群体中、在性交过程中是如何完成传播,从一个宿主感染另一个宿主呢?这一过程的发现又对我们普通人有什么启示呢?

二、HIV感染对其他免疫细胞的影响。

翻山越岭来“送毒”

HIV感染所致免疫功能的损害,不仅是CD4 T淋巴细胞被破坏,其他免疫细胞也不同程的受到影响。

在人类感染 HIV 病毒的早期及晚期,具有感染性的病毒会存在于含有免疫细胞、血浆、淋巴液或组织液的某些体液中,如血液、精液、前列腺液、阴道分泌液等。精液中主要的免疫细胞种类包括多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。

(一)单核巨噬细胞:因其表面也具有CD4受体,所以也易被HIV侵犯,但其感染率远远低于CD4 T淋巴细胞。研究发现被HIV感染的单核巨噬细胞有播散HIV感染的作用,它可以携带HIV进入中枢神经系统。在脑细胞中受HIV感染的主要是单核

一直以来,科学家推测在性交过程中,体液里所携带的病毒是通过穿透生殖器粘膜,从原始宿主进入其伴侣体内。但终究眼见为实,为了证明这一过程,Bomsel 团队在体外建立了尿道黏膜模型用于模拟传播过程,同时将用于感染细胞的 HIV 病毒带上了绿色荧光蛋白标记。

  • 巨噬细胞,如小胶质细胞。HIV感染的单核 - 巨噬细胞释放毒性因子可以损害神经系统。当一定数量的单核 - 巨噬细胞功能受损时,就会导致机体抗HIV感染和其他感染的能力降低。并且CD4 T淋巴细胞功能受损,也和单核
  • 巨噬细胞功能损害有关。

在上面的图片中,被感染了 HIV 的 T 细胞呈现为绿色,一旦与上皮细胞接触,病毒学突触就开始形成,如视频中所示,正是这一条条伸出的绿色恶魔“手臂”,将病毒传递给了其他健康细胞,完成感染。

(二)CD8 T淋巴细胞:CD8 T淋巴细胞有对HIV特异的细胞溶解能力,在HIV感染初期,具有抑制病毒复制和传播作用,当CD8 T淋巴细胞功能受损时HIV感染者病情发展。在HIV感染的进展期,HIV-1特异的细胞毒T淋巴细胞(CTL)的数目进行性减少,说明CD8 T淋巴细胞对HIV特异的细胞溶解活力的丧失,可能与CTL减少有部分关系。HIV选择性变异和由于CD4 T淋巴细胞的破坏也是促使HIV特异性细胞溶解活力丧失的原因。

就像是科幻电影中的情节,激光枪发出绿色的激光,远程靶定目标。HIV 藏在 T 细胞这座碉堡中,向上皮细胞射击。但出乎意料的是,上皮细胞并非它的真正目标,病毒学突触穿过上皮细胞,“醉翁”真正的意图在于背后的巨噬细胞。而巨噬细胞也正在基质中守株待兔,随时准备吞下这些进入人体的“不速之客”。

(三)B淋巴细胞:HIV感染后,可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞,使外周血液中B淋巴细胞数量增加,分泌免疫球蛋白,使IgG和IgM的水平增高。同时B淋巴细胞对新抗原刺激的反应性降低。因此,在HIV感染进展时,化脓性感染增加,而对流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗体反应降低。HIV感染,B淋巴细胞多源活化的机制不明,可能是由于缺乏正常T细胞的调节,B淋巴细胞被Epstein-Barr病毒激活阶段,或HIV直接激活B淋巴细胞。

巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞,在脊椎动物体内参与非特异性防卫。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用,并激活淋巴细胞或其他免疫细胞,令其对病原体作出反应。

三、促进AIDS发生的因素

这一招“隔山打牛”让我们的安全卫士有点懵,本该消灭病毒的巨噬细胞,这一次却没有尽忠职守。巨噬细胞吞噬病毒后并没有将其消灭,反而将病毒保留在体内。接下来的 20 天内,巨噬细胞成了 HIV 的帮凶,不停的向外放出病毒,直到进入潜伏期。尽管进入休眠状态,巨噬细胞无法再为虎作伥,但 HIV 仍旧停留在巨噬细胞内,这使得药物难以靶向病毒。

HIV感染后,相当长时间内HIV在体内保持极低水平的复制,这就是AIDS无症状期持续时间很长。原因之一是由于细胞免疫和体液免疫可以降低调节病毒复制,原因之二是HIV进入CD4 T 淋巴细胞后,部分成为潜伏型。许多研究表明,一些细胞因子和其他病毒感染,能激活HIV的复制和表达,有报道认为糖皮质激素和白介素(IL-4,IL-6和IL-10等细胞因子)能协同增强HIV的复制。肿瘤坏死因子(TNF)α、β和IL-1亦能导致HIV的表达,其中特别是TNF-α。其他病毒的各种基因产物,能促进HIV高水平复制,而且有些病毒还能和HIV-1协同破坏CD4 T 淋巴细胞。所以在临床上AIDS患者常常合并感染巨细胞病毒,疱疹病毒,EB病毒,人类 T淋巴细胞白血病病毒等,又并促使病情变化。

更惊人的是,对人们后患无穷的这个感染过程只持续了 1-2 个小时,目的达到后,被感染的 T 细胞解除与上皮细胞的连接,拍拍屁股,寻找下一个目标。

四、HIV感染后的免疫应答

首次 HIV 感染免疫细胞的记录

人体的免疫系统是抗外部感染的最后防线,许多病源体感染人体,最后通过人体的细胞免疫和体液免疫而消灭,机体的免疫系统对HIV的初期感染起一定的抑制作用,但随着免疫系统的损害及HIV的变异,机体的免疫系统最终对HIV的感染无能为力。HIV感染能激发机体产生特异的细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。机体产生T淋巴细胞介导的细胞毒作用,HIV感染者脑部有T淋巴细胞浸润。CD8 T 淋巴细胞对HIV病毒的抑制,溶解感染HIV的靶细胞,说明T细胞在HIV感染中发挥抑制HIV复制作用。机体产生的抗体可以中和游离HIV病毒及已和细胞结合的而尚未进入细胞内的HIV颗粒。自然杀伤细胞(NK)和杀伤细胞(K细胞)通过抗体依赖性细胞毒性作用能杀伤和溶解HIV感染的细胞。机体的细胞免疫和体液免疫作用可在一段时间内控制HIV的复制及扩散。但是,由于病毒的变异和重组,可以逃脱免疫监视,不能被机体的免疫系统彻底清除。当机体的免疫系统被进一步破坏时,在某些触发因素的作用下,使HIV大量复制和播散,最终导致AIDS的发生。

通过这次研究,科学家们将性交过程中的 HIV 感染总结为以下几个步骤:

五、HIV感染与肿瘤

  1. 被 HIV 感染的 T 细胞与上皮细胞接触;

  2. 病毒学突触形成;

  3. 病毒学突触穿过上皮细胞进入基质,被自噬细胞吞噬;

在HIV感染者中卡波济肉瘤,B细胞淋巴瘤,何杰金病以及某些肿瘤发生率升高,和机体免疫功能破坏直接相关,但可能不是唯一的原因。当HIV感染者出现B细胞淋巴瘤时与EBV病毒感染有关,HIV并不能直接引起肿瘤,因在肿瘤细胞DNA内并不能证明有病毒序列存在。

4.HIV 整合进巨噬细胞基因组,大量病毒产生;

  1. 进入休眠期,病毒仍旧潜伏在巨噬细胞中。

通过此次研究中还可以看出,被 HIV 感染的 T 细胞似乎在有意向与巨噬细胞位置接近的上皮细胞靠拢,为自己寻找潜在的宿主。这似乎暗示着上皮细胞与这些免疫细胞间有着千丝万缕的联系。

“在此次研究之前,我们无法想象会有这种画面,”Bomsel 在一份报道中提到。

不仅如此,这个研究也提醒我们在病毒入侵的早期,巨噬细胞就已经有了成为病毒寄主的可能,这意味着靶向生殖道粘膜的疫苗研发已经迫在眉睫。

“一旦病毒‘入驻’健康细胞并进入休眠阶段,再想清除病毒就会变得特别棘手,”Bomsel 说到,抗逆转率病毒治疗时,病毒可以进入休眠状态,一旦中止治疗,病毒又死灰复燃。“因而我们的目标是在感染初期尽早采取行动,避免这种休眠状态的病毒寄主形成,针对粘膜的疫苗不必可少,而且分秒必争。”

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